Przed przybyciem Europejczyków region przyszłego stanu był zamieszkiwany przez Indian Amerykańskich, między innymi przez plemiona Bannock, Chinook, Klamath i Nez Perce.

Oregon w XVIII wieku był obiektem rywalizacji Hiszpanii, Rosji i Kompanii Hudsona, lecz nie przynależał do żadnej ze stron. Najbardziej zainteresowana regionem jako przedłużeniem swych kalifornijskich włości była Hiszpania. W 1774 wyprawę zorganizował Juan Jose Perez Hernandez, a w roku kolejnym Juan Francisco de la Bodega y Quadra. W 1789 Esteban Jose Martinez zbudował Fort San Miguel na wyspie Vancouver. James Cook badał zachodnie wybrzeże stanu w 1778 podczas swoich poszukiwań Przejścia Północno-Zachodniego.

Na początku XIX wieku region był badany przez ekspedycję Lewisa i Clarka, wysłaną przez rząd Stanów Zjednoczonych w celu rozpoznania terenów nabytych w wyniku Zakupu Luizjany. Ekspedycja spędziła zimę 1805-1806 w Forcie Clatsop, który wybudowała niedaleko ujścia rzeki Kolumbii do Pacyfiku. Ekspedycja ta wraz z relacjami brytyjskiego badacza Davida Thompsona w 1811 r., rozsławiły region jako źródło futer. W 1811 r. nowojorski finansista John Jacob Astor założył Fort Astoria przy ujściu rzeki Kolumbia, z zamiarem założenia sieci faktorii handlowych wzdłuż rzeki dla Pacific Fur Company. Fort Astoria był pierwszą stałą osadą na terenie przyszłego stanu.

W 1997 roku zalegalizowana została w stanie eutanazja. Dostępna jest dla obywateli pełnoletnich, śmiertelnie chorych, którzy sami zażywają truciznę przepisaną przez lekarza.